医療用包装フィルムのコンプライアンスガイド：滅菌バリアシステムに関するFDA、EU MDR、およびISO 11607への対応

医療用包装のコンプライアンスが複数の規制当局による課題である理由（単一規格の問題ではない）

医療機器メーカーの経営者から「当社の包装フィルムはISO 11607規格に準拠しているので、FDAとCEマークの両方に対応できます」と言われた回数は数え切れません。しかし、この発言には根本的な誤解があり、それをすぐに指摘しておきたいと思います。 ISO 11607への準拠は、FDAの承認またはEU MDRのCEマーキングのいずれにおいても必要条件ではありますが、十分条件ではありません。ISO 11607は、両規制当局が参照する技術的検証要件を満たしますが、どちらの規制当局も、ISO 11607への準拠のみを、滅菌バリアシステムがそれぞれの法的要件を満たしている証拠とはみなしません。

2026年の医療用包装フィルムのコンプライアンス状況は、3つの管轄区域にまたがる課題であり、医療機器メーカーは、(1)米国で販売される機器についてはFDA 21 CFR Part 820品質システム規制、(2)欧州連合で販売される機器についてはEU医療機器規則2017/745、(3)両規制当局が滅菌バリアシステムの検証のベンチマークとして使用する調和技術規格であるISO 11607-1:2019およびISO 11607-2:2019を満たす必要があります。 FDAの品質システム規制では、ISO 11607の範囲を超える設計管理とプロセス検証が義務付けられており、EU MDRでは、FDAもISO 11607も対応していない一般安全性能要件（GSPR）に基づく化学物質の安全性要件が附属書Iに追加されているため、ISO 11607の試験方法のみに基づいて検証された包装フィルムであっても、FDAの市販前届出やEU MDRの技術文書審査に不合格となる可能性があります。

XIADEでは、各要件をマッピングするコンプライアンス追跡マトリックスを維持しています。 FDA 21 CFR パート 820 そして EU医療機器規則2017/745 対応するテスト方法に対して ISO 11607このマトリックスには 47 の異なる要件が含まれており、そのうち ISO 11607 が 28 (60%) に直接対応し、FDA Part 820 が 11 の追加要件を追加し、EU MDR が 8 の要件を追加していますが、FDA も ISO 11607 も対応していません。この記事では、23 件の医療機器 510(k) 申請と 8 件の CE マーキング技術文書パッケージをサポートしてきた包装フィルムサプライヤーの視点から、これら 3 つの規制フレームワークをそれぞれ解説し、クライアントの滅菌バリア検証ドキュメントで最も頻繁に見られる具体的なコンプライアンスのギャップを明らかにします。

FDA 21 CFR Part 820 ― 医療機器企業が包装フィルムに求めるもの

FDAの品質システム規制は、 21 CFR パート 820専用の「包装」セクションは含まれていません。代わりに、滅菌バリア要件は、§820.30 設計管理、§820.70 製造およびプロセス管理、§820.130 デバイスの包装という 3 つのサブセクションに分散されています。 FDAの包装検証に対するアプローチは、材料中心ではなくプロセス中心です。つまり、フィルム材料自体に特定の認証を求めるのではなく、包装プロセス（フィルムの選択、密封条件、滅菌サイクルなど）が設計仕様を満たす滅菌バリアを一貫して生成していることを示す文書化された証拠を必要とします。

医療機器メーカーにとっての実際的な意味は、XIADE またはその他のサプライヤーから ISO 11607 に準拠した包装フィルムを購入することは、FDA コンプライアンス作業の始まりであって終わりではないということです。§820.30 設計管理に基づき、滅菌バリアシステムの設計入力要件を確立する必要があります。これには、(1) 滅菌方法とサイクルパラメータ、(2) 想定される保存期間、(3) 流通および保管環境 (温度範囲、湿度範囲、航空貨物の気圧範囲)、(4) シール完全性の許容基準が含まれます。 §820.70 では、FDA が ISO 11607-2 プロセス検証と同等とみなす設置適格性確認 (IQ)、運用適格性確認 (OQ)、および性能適格性確認 (PQ) を使用して、すべてのシールプロセスパラメータの組み合わせを検証する必要があります。しかし、私が 510(k) 審査中にやり取りした FDA 審査官は、ISO 11607-2 では要求されていない追加のデータを一貫して要求します。それは、シール装置の公称設定点だけでなく、温度許容範囲全体にわたるシール強度データです。

2024年にFDAは品質システム規制の改正を発表し、パート820をISO 13485:2016により近づけたが、これは良い進展だと私は考えている。 FDA QSRとISO 13485の調和により、米国とEUの両市場に製品を供給する製造業者の文書作成負担が軽減されます。EU MDR固有の化学物質安全性および臨床評価に関する文書要件に別途対応すれば、単一の品質管理システムで両方の規制当局の要件を満たすことができます。 統一されたQSRにおける包装関連の主要な変更点は、ISO 14971に基づくリスク管理文書の明確な要求であり、これは特に無菌バリアの破損モードに対処するもので、以前はパート820で暗黙のうちに示唆されていたものの、明示的には記載されていなかった。

EU医療機器規則2017/745 ― 企業を驚かせる無菌バリアシステム要件

FDA Part 820がプロセス中心であるのに対し、EU MDR 2017/745はリスク中心であり、ISO 11607の検証だけでは証明できないような、より厳格な無菌バリアシステム要件を課している。 EU MDR附属書I、一般安全性能要件（GSPR）第11.4項では、滅菌状態で納品される機器は「製造業者が指定する保管、輸送、および取り扱い条件下で滅菌状態を維持するシステムで包装されなければならない」と規定されており、第10.4項では、包装材料は「機器の安全性または性能を損なう可能性のある物質を放出してはならない」と規定されている。これは、FDA規制やISO 11607には直接対応する化学物質の安全性要件がない。

包装関連のGSPR不適合を理由に、CEマーキングの技術文書審査が却下された事例を3件見てきました。1件目は、PE/EVOH/PEポーチをISO 11607の微生物バリア要件に適合させていたものの、EVOH層の加工添加剤がEO滅菌中および3年間の保管期間中にデバイスに移行しないことを証明するISO 10993-18に基づく抽出物および溶出物試験データを提供していなかったメーカーです。2件目は、ISO 11607の性能試験に全て合格した箔複合ポーチを使用していた脊椎インプラントメーカーですが、アルミニウム層のリサイクル経路を文書化していなかったこと、またはデバイスの安全性のためにリサイクル不可能な多層ラミネートが必要な理由を正当化していなかったことから、認証機関の審査員によってGSPR 10.4に違反していると指摘されました。 3つ目のケース（これは今でも私を苛立たせるのですが）は、製造業者の包装フィルム供給業者（XIADEではない）がEU食品接触材料規則（EC）1935/2004への適合宣言を提供できなかったため却下されました。医療機器は食品接触法によって直接規制されていないにもかかわらず、認証機関の審査員は予防原則の下でこの適合宣言が重要であると判断しました。

EU MDR第10条(9)では、製造業者に対し、材料中の有害物質に関連するリスクに特に対処するリスク管理システムを確立、文書化、実施、維持することを義務付けており、2028年までに、包装および包装廃棄物指令（PPWD）2018/851の改正により、EU市場で販売される医療用包装に対する特定のリサイクル性または生分解性の要件が追加される予定です。 この規制上の動向は、私が17年間のキャリアの中で見てきた中で、セルロース系およびその他の生分解性滅菌バリアシステムへの移行を促す最も強力な構造的推進力であり、2026年から2030年の間に医療用包装フィルム市場を根本的に変革すると予想しています。

ISO 11607の詳細解説 ― FDAとEU MDRの両方を満たす技術規格

ISO 11607-1:2019 最終滅菌医療機器に使用される材料、成形済み滅菌バリアシステム、および包装システムの性能要件を規定する。FDAのプロセス要件とEU MDRのリスク管理フレームワークとの間の技術的な架け橋となるものである。 ISO 11607-1 では、滅菌バリアシステムの検証のために次の 5 つのカテゴリーの証拠を要求しています。(1) 微生物バリア特性 - 多孔質材料の場合は ASTM F1608 による最小 6-log 減少値、非多孔質材料の場合は ASTM F2638 による最小値、(2) ASTM F88 によるシール強度 ≥ 1.5 N/15mm、ASTM F1886 によるチャネル欠陥の目視検査、(3) 滅菌プロセスとの材料適合性 - 最大滅菌線量への曝露後、バリア特性または強度特性の劣化がないこと、(4) デバイスの患者接触分類に適した ISO 10993-1 による生体適合性、(5) 安定性 - 主張されている使用期限を通して滅菌バリア特性が維持されていることを示すリアルタイムおよび加速老化データ。

ISO 11607が要求していないこと、そして規制当局の審査で企業が陥る落とし穴は、化学物質の安全性（EU MDR GSPR 10.4）、環境影響評価（PPWDに基づく新たなEU要件）、サプライチェーンのトレーサビリティ文書（病院のGPO契約でますます要求されている）の証拠です。XIADEのすべての医療機器クライアントに対し、ISO 11607への準拠を土台、FDA Part 820プロセス検証を壁、EU MDR GSPR文書を屋根として扱うようアドバイスしています。これら3つすべてが必要であり、それぞれが滅菌バリアシステムの準拠における他の項目ではカバーできない異なる側面に対応しています。

コンプライアンスマトリックスの作成方法：対象市場と必須テストのマッチング

以下のコンプライアンスマトリックスは、FDA、EU MDR、およびISO 11607における包装関連の最も重要な12の要件をまとめたものであり、過去10年間で31件の規制当局への申請において審査官が承認した具体的な試験方法と承認基準を示しています。

医療機器メーカー各社には、自社の機器分類、滅菌方法、および対象市場に合わせて、このマトリックスのカスタムバージョンを作成することをお勧めします。 XIADEにてそのため、当社では医療用包装フィルムのお客様に、このマトリックスの各セルに必要な特定の試験報告書と証明書を含むコンプライアンスデータパッケージを提供しています。なぜなら、単にフィルムのロールと分析証明書を送付するだけの包装フィルムサプライヤーは、実際にはお客様の規制承認取得を支援していないことを私は学んだからです。彼らはコンプライアンス作業の中で最も難しい部分を、材料科学者ではない、どの試験を依頼すべきかさえ知らない人々に外注しているのです。

510(k)申請の遅延やCEマークの拒否につながる、よくあるコンプライアンス上の落とし穴

規制当局への申請支援に17年以上携わってきた中で、包装関連のコンプライアンス違反で最も頻繁に発生する10項目をリストアップしました。その中でも上位4項目は、私がこれまで見てきた無菌バリアシステムの不合格事例の78%を占めているため、以下に挙げます。

落とし穴１：全周連続剥離試験ではなく、３点シール強度試験を実施。 ASTM F88では、3点サンプリングを行い、その平均値をシール強度として報告することが認められています。しかし、FDAとEU MDRの審査官は、800mmのシールバーに沿って1つの低温箇所があると、局所的なシール強度が1.0 N/15mm未満になる可能性があるにもかかわらず、3点平均では2.4 N/15mmと報告されるため、滅菌バリアの検証方法としてこの方法を日常的に拒否しています。 私がこれまで成功裏に擁護してきたすべての滅菌バリア検証では、シールの周囲全体に沿って10mm間隔で連続剥離試験を実施することが求められました。これは規格で明示的に要求されているからではなく、審査員が3点サンプリングではシールチャネルの欠陥が体系的に隠蔽されることを学んだためです。

落とし穴2：許容範囲を考慮せずに、公称シールパラメータのみで検証すること。 製造業者が155℃±0℃でアルミホイルパウチの密封プロセスを検証したものの、製造時の密封装置の温度変動が±8℃であることが文書化されていたため、510(k)申請が11ヶ月も遅れたケースを見たことがあります。審査担当者は、155℃での密封強度データでは147℃または163℃での滅菌バリアの完全性を示す証拠にはならないと正しく指摘しました。 シール検証では、機器の文書化されたパラメータ許容範囲の下限値と上限値全体において、シール強度、染料浸透性、および破裂試験の結果が許容範囲内であることを証明する必要があります。これは、公称設定値においてのみではありません。

落とし穴3：EU MDR申請における抽出物および溶出物データの欠落。 先ほども述べましたが、改めて強調しておきます。接着剤、コーティング剤、印刷インクを含む多層包装フィルムは、EU MDR（医療機器規則）への準拠のため、ISO 10993-18に基づく抽出物および溶出物試験が必要となります。この試験には通常8～12週間かかり、費用は18,000～35,000ドルです。予算に余裕を持たせ、早めにスケジュールを立ててください。 XIADEのセルロース系医療用包装フィルムは、水性コーティングを施した単一素材構造を採用しており、溶出物や浸出物の記録を大幅に簡素化できます。これは、潜在的な移行物質の数が可塑剤、コーティング、セルロース基材に限定されるためです。通常、潜在的な移行物質は5種類以下であるのに対し、多層合成ラミネートでは40種類以上になります。

落とし穴4：リアルタイムでの確認なしに、加速劣化試験で終了する保存期間検証。 ASTM F1980 に基づく 55℃で 60 日間の加速劣化試験は、2 年間の常温安定性をある程度予測できますが、審査担当者は、デバイスメーカーに対し、入手可能になり次第リアルタイムの劣化データを提供するよう求める傾向が強まっています。18 か月後のリアルタイムデータで、加速劣化試験では予測できなかったシール強度の劣化が示された場合、現場での安全是正措置を提出することが求められます。リアルタイムデータの 2 年間のカウントは、デバイスがパッケージ化され滅菌された瞬間から始まるため、加速劣化試験を開始するのと同じ日にリアルタイム劣化サンプルを開始することをお勧めします。

複数の法域にわたるコンプライアンスの課題に取り組む医療機器企業の皆様からの技術的なお問い合わせを歓迎いたします。 XIADE連絡先ページ当社では、お客様がFDA 510(k)およびEU MDR技術文書提出書類を作成する際に使用した滅菌バリア検証テンプレートのライブラリを保持しており、当社のセルロースベースの 医療用包装フィルム そして コーティングされたセルロース誘導体 貴社固有のコンプライアンスマトリックス要件に合わせてマッピングします。

よくある質問